James Denton nasceu no Tennessee, mas mudou-se para Chicago para tentar a carreira de ator. Seu primeiro grande papel em séries foi em "The Pretender", que estreou em 1996. Algum tempo depois a série foi cancelada e James passou a se dedicar ao teatro.
Em 1999 "The Pretender" voltou ao ar, e o mesmo tempo que atuava na 4ª temporada de desta série, James fez participações especiais para as séries "Two Guys and a Girl" e "Ally McBeal".
Quando soube que não haveria a 5ª temporada de "The Pretender", James participou de alguns episódios de "The West Wing" e foi ao Canadá filmar os filmes "Pretender 2001" e "Pretender: The Island Of The Haunted".
Em 2001 James foi convidado para fazer o papel de Jack Ripley, na série "Philly", que acabou fazendo sucesso entre o público e teve sua segunda temporada.
O ator terminou o ano de 2002 fazendo participações especiais para a comédia "The Drew Carey Show".
Jamie fez participações especiais em "JAG" no ano de 2003, e então surgiu a oportunidade de atuar na série "Threat Matrix", que trata de ataques terroristas pelo mundo e está sendo transmitida pelo canal AXN no Brasil.
A série não alcançou grande sucesso nos Estados Unidos e foi cancelada em sua primeira temporada, Logo depois, James foi convidado para fazer o papel de Mike Delfino em "Desperate Housewives", e se juntar ao elenco da série de maior sucesso nos EUA.
Entre suas atuações no cinema destacam-se os filmes "Guerra dos Sexos" e "A Outra Face" de 1997, e "Segredos do Poder"de 1998.
Jamie mora na Califórnia com sua esposa, a ex-atriz e personal trainer, Erin O'Brien, e seu filho, Sheppard. Seu segundo filho está para nascer em março.
Ele é fã de esportes com beisebol e basquete, adora animais e sempre trás algum para casa quando sente pena por estarem na rua.
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